Endometrióza je chronické zánětlivé onemocnění, při kterém se tkáň podobná děložní sliznici nachází mimo dutinu děložní. Ložiska se mohou objevit například na pobřišnici, vaječnících nebo v hlubších tkáních pánve.

Tato ložiska reagují na hormonální změny v průběhu menstruačního cyklu, zejména na působení estrogenu a progesteronu. Podobně jako děložní sliznice během cyklu rostou a procházejí dalšími změnami. Neprobíhá v nich však menstruace stejným způsobem jako uvnitř dělohy. Endometriotická ložiska se zároveň od zdravé děložní sliznice v řadě vlastností liší.

Právě tyto rozdíly pomáhají vysvětlit, proč může endometrióza přetrvávat, podporovat zánětlivé procesy a způsobovat obtíže. Důležitou roli přitom hraje několik biologických a molekulárních mechanismů:

Lokální nadprodukce estrogenu

Zdravá děložní sliznice je při svém růstu závislá především na estrogenech, které vznikají ve vaječnících a dostávají se k ní krevním oběhem. U endometriózy je situace odlišná. Endometriotická ložiska si dokážou část estrogenu vytvářet přímo ve svém okolí, a nejsou tak odkázána pouze na jeho množství v krvi.

Důležitou roli v tomto procesu hraje enzym aromatáza (CYP19A1). Jeho aktivita je v endometriotické tkáni zvýšená a umožňuje přeměňovat androgenní prekurzory na estrogeny, včetně biologicky velmi aktivního estradiolu. V samotném ložisku pak vzniká prostředí s vyšší dostupností estrogenu, popdorující růst a aktivitu endometriotických buněk. Současně je v ložiscích snížena aktivita enzymu 17β-HSD2, který za běžných okolností pomáhá přeměňovat aktivní estradiol na méně účinnou formu estrogenu.

Dochází tedy ke dvěma procesům zároveň: ložisko si podporuje lokální tvorbu estrogenu a současně má omezenou schopnost jeho aktivní formu odbourávat.

To nám pomáhá vysvětlit, proč může být endometriotická tkáň hormonálně aktivní i tehdy, když hladina estrogenu v krevním oběhu není vysoká. V bezprostředním okolí ložiska se udržuje prostředí podporující jeho přetrvávání, růst a další zánětlivé procesy. Vzniká určitý místní hormonální okruh, jeden z charakteristických rysů endometriózy.

Progesteronová rezistence

Progesteron má v normální děložní sliznici důležitou regulační úlohu. Po ovulaci tlumí růst podporovaný estrogenem a připravuje endometrium na případné uhnízdění embrya.

Pod jeho vlivem dochází k takzvané decidualizaci, tedy k přeměně buněk děložní sliznice do podoby odpovídající druhé polovině menstruačního cyklu.

Bohužel u endometriózy tkáň na působení progesteronu nereaguje tak, jak by měla. Tento stav se označuje jako progesteronová rezistence. Na jejím vzniku se podílí více mechanismů, mezi něž patří změny v zastoupení a aktivitě progesteronových receptorů PR-A a PR-B, zejména snížená exprese receptoru PR-B. Významnou roli mají také epigenetické změny, které ovlivňují aktivitu genů zapojených do odpovědi buněk na progesteron.

To vše způsobuje oslabení přirozeného protiváhy vůči estrogenní stimulaci. Progesteron nedokáže dostatečně tlumit růstové a zánětlivé signály podporované estradiolem a endometriotická tkáň si tak zachovává prostředí příznivé pro své přetrvávání a aktivitu.

Proto je progesteronová rezistence považována za jeden z důležitých biologických znaků endometriózy. Pomáhá také vysvětlit, proč se chování endometriotických ložisek liší od zdravé děložní sliznice, přestože jsou obě tkáně ovlivňovány stejnými pohlavními hormony.

Zánětlivá auto-amplifikační smyčka (COX-2 a PGE2)

Vímě, že endometrióza je úzce spojena s chronickým zánětlivým prostředím. Jedním z mechanismů, které toto prostředí pomáhají udržovat, je vzájemné propojení estradiolu, enzymu cyklooxygenázy-2 (COX-2), prostaglandinu E2 (PGE2) a aromatázy.

Vyšší lokální dostupnost estradiolu podporuje aktivitu COX-2, enzymu zapojeného do tvorby prostaglandinů. Následně se zvyšuje produkce prostaglandinu E2 (PGE2), významného mediátoru zánětu. PGE2 podporuje expresi aromatázy, která se podílí na místní tvorbě dalšího estrogenu. Tím vzniká pozitivní zpětná vazba, při níž jednotlivé procesy podporují jeden druhý:

Estradiol → COX-2 → PGE2 → aromatáza → další estradiol

Tento uzavřený biologický okruh pomáhá endometriotickým ložiskům udržovat vlastní hormonálně a zánětlivě aktivní prostředí.

Zvýšená produkce prostaglandinů se také podílí na procesech spojených s bolestí, zánětem a tvorbou nových cév, které zásobují aktivní tkáň. Chronický zánět také umí ovlivňovat nervová zakončení v okolí ložisek a přispívat k jejich zvýšené citlivosti. Hormonální aktivita, zánětlivé mediátory, cévní zásobení a nervové struktury nejsou oddělenými jevy, ale vzájemně propojenými součástmi prostředí, ve kterém endometrióza přetrvává.